【栄養学】キレート鉄サプリの安全性と実績について：世界の研究論文と公的機関のレポート

2023年9月24日

はじめに：

「キレート鉄」とは、いわゆるアミノ酸キレート鉄のこと。
Ferrous bisglycinate(ビスグリシン第一鉄)の名の通り、アミノ酸の一種であるグリシンと結合している鉄を指します。

従来の鉄剤よりも副作用が少なく、かつ吸収効率と改善効果が高い鉄として知られており、今日、世界中の鉄サプリの主流となっています。
(硫酸第一鉄やフマル酸第一鉄などと比較して、少なくとも2倍以上の生体利用効率と吸収性を有することが実証されている)

しかしながら、我が国では未だ「キレート鉄　危険」「キレート鉄　過剰症になる」等のように、キレート鉄に対する批判が多いです。

そこで本稿では、世界の研究論文・公的機関のレポートなどの観点から、キレート鉄の安全性や実績についてまとめました。
論文が全てではありませんが、一つの参考としてご覧頂ければと思います。

 

1.鉄に関する基礎知識

参考文献：[1][2][3][4][5][6][7][8] (全般的に)

1-1.体内での鉄の役割

1. 赤血球の材料。(足りないと：貧血になる)
2. 神経伝達物質の材料。(足りないと：メンタルを病む)
3. 抗酸化酵素の材料。(足りないと：老ける)
4. 電子伝達系の必須因子。(足りないと：脂肪が燃えない)
5. コラーゲンの材料。(足りないと：身体のあちこちがガタつく)
6. 筋肉に酸素を供給する。(足りないと：筋肉が酸欠になる)

1-2.鉄欠乏の臨床症状

いらいらしやすい、集中力低下。神経過敏、些細なことが気になる。立ちくらみ、めまい、耳鳴り。偏頭痛。疲れ、節々の痛み、腰痛。喉の違和感(喉が詰まる)。冷え性。朝なかなか起きられない。出血(アザ)。コラーゲン劣化(肌、髪、爪、シミ)、ニキビ、肌荒れ、不妊、レストレスレッグス症候群(むずむず足症候群)。スプーン状爪。氷を食べる。土を食べる。等々…。

つまり、神経症状、精神異常、エネルギー不足、コラーゲン劣化に起因する症状が発生する。

また、貧血の診断が無くとも、フェリチン(貯蔵鉄)が低下することでこれら鉄欠乏の症状が起きる。

1-3.わが国では鉄不足の女性が非常に多い

発展途上国の国々で鉄欠乏症は非常に多いが、先進国の一員であるにも関わらず、我が国の鉄欠乏の例は非常に多い。
平成20年、厚労省の調査によると、女性の20～40代のあらゆる年代でフェリチンが30以下(重度鉄不足)の人は70～80%、100以上を示すのは、20代では0%、30代で0.3%、40代でも1.9%という低さとなっている。[9]

前述の通り、鉄は体内で様々な役割を持つ重要な微量栄養素であり、鉄欠乏は単に貧血を起こすだけでなく、過食症や肥満・うつ病や精神疾患・そして組織の脆弱化やエネルギー不足に起因する様々な肉体的・精神的不調が発生する。

また、妊娠中の重度の鉄欠乏性貧血は、出産時に女性の命を危険に晒す可能性があり、鉄貯蔵量が少ない状態で生まれた新生児に重大な影響を与える可能性もある。鉄欠乏は子供の認知機能とも関連し、長期的な神経発達や行動に悪影響を及ぼす可能性があり、これらの影響の一部は不可逆的であるという指摘も存在する。[10]

このため、我が国においても鉄欠乏対策としてサプリメントによる速やかな鉄補給を行う事が望ましい。

……が、キレート鉄サプリの是非を巡って、国内の医師・識者による論争が頻発しているのが現状である。

1-4.キレート鉄とは

名称：Ferrous bisglycinate(ビスグリシン第一鉄)
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Ferrous-bisglycinate [11]

成分化合物：グリシン(C2H5NO2)、鉄(Fe)
※グリシン：アミノ酸の一種

同義語：ビスグリシン第一鉄、グリシン酸鉄、鉄ビスグリシネートキレート、フェロケル、等

用途：食事性鉄源として使用される。栄養強化のための食品や、鉄欠乏症や鉄欠乏性貧血の治療のためのサプリメントに含まれている。

※「キレート」とは？
金属イオンに対して、１つの分子が、イオン結合や配位結合による複数の結合を形成し、金属イオンを挟み込むような形で結合すること。(キレート結合)
由来はギリシャ語のchela(カニのはさみ)より。

1-5.鉄の分類

第一鉄：Fe2+
第二鉄：Fe3+

ヘム鉄：Fe2+とポルフェリンが結合したもの。主に動物性食品に含まれる鉄がこの形態。
非ヘム鉄：ヘム鉄以外の鉄。Fe2+またはFe3+の化合物の総称。主に植物性食品に含まれる鉄がこの形態。(キレート鉄も非ヘム鉄の一種に分類される) [12]

1-6.様々な鉄の例

• フェルム(フマル酸第一鉄)
• フェロミア(クエン酸第一鉄ナトリウム)
• フェロケル(ビスグリシン第一鉄(いわゆるキレート鉄))
• リオナ(クエン酸第二鉄)
• フェインジェクト(カルボキシマルトース第二鉄)
• インクレミン(溶性ピロリン酸第二鉄)

吸収効率は、第一鉄の方が高い。第二鉄は低い。
ただし、副作用(吐き気・腹痛・便秘など)の発生率も第一鉄の方が高い。[13][14]
※キレート鉄(ビスグリシン第一鉄)は、従来の第一鉄よりも副作用が少なく、生物学的利用能が高い事が示されている。(後述)

1-7.鉄の体内での動態

Fe2+が腸の粘膜で吸収される。
Fe3+は還元されてFe2+になってから吸収される。
※Fe3+の還元には、ビタミンC、Dシトクロムb、そして食物に含まれる有機酸(クエン酸やリンゴ酸など)が関わる。 [12][15]

(図は下記より引用)
鉄還元酵素がアスコルビン酸を用いて十二指腸での鉄吸収を促進するための構造機序
http://www.spring8.or.jp/ja/news_publications/press_release/2018/180820/ [15]

 

また、非ヘム鉄とヘム鉄は吸収経路が異なる。

• ヘム鉄：HCP1 (ヘム輸送タンパク質)
• 非ヘム鉄：DMT1 (二価金属トランスポーター)

キレート鉄は非ヘム鉄と同じ吸収経路を辿る。[16]
(従来の食品や医薬品の鉄と同じ経路ということ)

鉄はフィードバック作用により、腸での吸収量がコントロールされる。鉄が不足していれば吸収量が増え、足りていれば吸収が抑制される。[17]

(図は下記より引用)
貧血がRNA分解により制御されるメカニズムを解明―RNA分解酵素Regnase-1が腸管での鉄吸収を調節する―
https://www.infront.kyoto-u.ac.jp/post-1841/ [17]

 

2.キレート鉄に関する研究論文や各種レポート

2-1.妊婦の鉄欠乏症の制御におけるビスグリシン第一鉄とフォリン酸の有効性と安全性：ランダム化比較試験

妊婦120人(20歳～40歳、妊娠12～16週)を対象とし、キレート鉄グループ(ビスグリシン第一鉄(24mg)＆フォリン酸)と、コントロールグループ(フマル酸第一鉄(66mg))で6か月間試験。
キレート鉄グループの方が、赤血球・MCV・MCH等が顕著に増加した。
また、キレート鉄グループの方が、吐き気・腹痛・便秘を訴える被験者が少なかった。
ビスグリシン第一鉄とフォリン酸（鉄元素24 mg）の補給は、フマル酸第一鉄（鉄元素66 mg）製剤よりも副作用が少なく、鉄欠乏症の妊婦の状態を改善できる。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8839493/ [18]

2-2.貧血のない鉄欠乏症の健康な閉経前の女性の鉄レベルを正常範囲に回復する低用量鉄サプリメントの有効性の評価

閉経前女性85名、キレート鉄(27mg)とプラセボ群のランダム化比較試験。8週間。
キレート鉄サプリで総血清鉄、フェリチン、MCV が有意に改善した。
重篤な副作用（死亡、入院、救急外来受診）は無し。
吐き気・便秘・胃のむかつき等は、プラセボ群と有意な差が無かった。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10255632/ [19]

2-3.早産児における硫酸鉄補給とキレート鉄の有効性比較

在胎週数32週以下の乳児300人を対象とした研究。
225人に硫酸鉄(3mg/kg/日)、75人にキレート鉄(0.75 mg/kg/日)を補給。
0.75mg/kg/日のキレート鉄は、3mg/kg/日の硫酸鉄に匹敵する有効性があり、高い生体利用効率があることが分かった。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6416193/ [20]

3mg÷0.75mg=4 なので、キレート鉄は硫酸第一鉄よりも、4倍吸収効率が良い。と言う事になる。

2-4.妊娠に伴う鉄欠乏性貧血の治療におけるアミノ酸キレート化鉄とフマル酸第一鉄の比較：ランダム化比較試験

妊婦150名、12週間のランダム化比較試験。
アミノ酸キレート鉄(15mg)とフマル酸第一鉄(115mg)で、両グループで血液学的に有意な改善(ヘモグロビン値、血清フェリチン等)があったが、アミノ酸キレート鉄のグループの方がより効果が高かった。
また、アミノ酸キレート鉄の方が副作用(腹痛・便秘・吐き気など)が少なかった。
https://ebwhj.journals.ekb.eg/article_73816.html [21]

2-5.鉄欠乏性貧血の妊婦におけるビスグリシン第一鉄とその併用の安全性と有効性の実際の評価

ビスグリシン第一鉄(60mg)、亜鉛、葉酸、ビタミンB12を補給。374件の症例を分析。
97.5%の患者の平均ヘモグロビン濃度が改善された。
97.6%の妊婦が有害事象を報告しなかった。残りの2.4%には軽度の胃腸障害があった。
93%の患者がビスグリシン第一鉄による治療を「良好」と評価した。
https://www.ijrcog.org/index.php/ijrcog/article/view/13010 [22]

2-6.EFSA(欧州食品安全機関)のキレート鉄(ビスグリシン第一鉄)の安全性についてのレポート

・腸管腔内の無機非ヘム鉄のプールに加わり、そのままの状態で腸の粘膜細胞で吸収され、その後加水分解されて鉄成分とグリシン成分になる。鉄成分はほかの鉄と同様に代謝される。
・全ての研究において、キレート鉄を補給したグループで大幅な改善が報告された。
・鉄分が豊富な人での鉄過剰の証拠は無かった。
・慢性毒性や発がん性を示す研究は無かった。
・生殖毒性またはその他の毒性を示す研究は無かった。

<実績として>
・ラテンアメリカ(アルゼンチン、チリ、コロンビア等7か国)、ヨーロッパ(イタリア、スペイン)、アジア(タイ)で食品の鉄強化にビスグリシン第一鉄を使用している。
・FDA(米国食品医薬品局)で安全であると認定されている

<ラットを用いた毒性評価試験として>
・LD50(50%致死量)は、約560mg鉄/kg体重であった。
・NOAEL(無毒性量)は、約100mg鉄/kg体重/日であった。
・慢性毒性も評価したが有意な結果は得られず、死亡した個体も無かった。
※投与量と肝臓の鉄濃度は直線的に比例せず、鉄の吸収と分布に生理学的制御が存在する事が示された。

<結論として>
「鉄もグリシンも、どちらも体の代謝の正常な生成物であるため、貯蔵量や組織濃度を調節する恒常性メカニズムを考慮すると、毒性に関する懸念は必要無い」
「したがって、栄養補給の食品用途として、安全上の懸念は無い」

https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/j.efsa.2006.299
https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2006.299 [23]

2-7.キレート鉄は既存の鉄と同じ吸収経路を辿る

EFSA(欧州食品安全機関)のレポートに書いてあった件の元ネタ。キレート鉄は、非ヘム鉄プールの一部となり、そのまま吸収されます。
これにより、「キレート鉄は吸収経路が異なるから危険！」という説は否定されます。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12198002/ [16]

キレート鉄が非ヘム鉄と同じ経路(DMT-1)により吸収されるという事は、フィードバック作用により、キレート鉄の吸収量も腸管でコントロールされるという事を意味します。

これを裏付ける研究が、以下となります。
DMT1 ノックアウトヒト腸管 Caco-2 細胞におけるビスグリシン第一鉄および硫酸第一鉄からの鉄輸送
https://www.mdpi.com/2072-6643/11/3/485 [31]
これにより、ビスグリシン第一鉄は、既存の非ヘム鉄群と同じように、腸管の二価金属トランスポーター1(DMT1)で輸送される事が示されました。

2-8.FDA(米国食品医薬品局)の認定

同じく、EFSA(欧州食品安全機関)のレポートに書いてあった件の元ネタ。
キレート鉄(ビスグリシン第一鉄：Ferrous bisglycinate chelate)は、1999年、FDA(米国食品医薬品局)によって安全であると認められました。(GRAS番号 GRN No.19)
この認定に際し、量的及び質的な安全性に関する科学的証拠を提出しています。
https://www.cfsanappsexternal.fda.gov/scripts/fdcc/index.cfm?set=GRASNotices&id=19  [24]

2-9.米国小児科学会のレポート

乳児および幼児、そして3歳以上の子供でも、何らかの鉄サプリメントを取ることが推奨しています。
・世界的に見ても鉄欠乏症の例は多い
・鉄は正常な神経発達に必須の栄養素である
・鉄欠乏は神経エネルギー代謝、神経伝達物質の代謝、髄鞘形成、および記憶機能に影響を与える
https://publications.aap.org/pediatrics/article/126/5/1040/65343/Diagnosis-and-Prevention-of-Iron-Deficiency-and [25]

 

3.症例報告やその他の資料

3-1.キレート鉄で鉄過剰になるのか？

[3][26][27][28][29]
日本における第一人者である医師の、数千例の使用でも過剰症(フェリチン500以上(※))は確認できなかったと言う事は、ほぼ安全だと言っても良いはず。
藤川先生の元に訪れた患者さんが全員「キレート鉄を飲んでも鉄過剰症を起こさない特異体質の人間だった」とは考え難い。
※日本では血清フェリチン500ng/mL以上を鉄過剰症の診断基準としている。

※[補足]輸血後鉄過剰症の診療参照ガイド
令和4年改訂の本資料によると、鉄過剰症は、ほとんどの場合輸血によって起こるとの事。
http://zoketsushogaihan.umin.jp/file/2022/Post-transfusion_iron_overload.pdf [28]

また、藤川先生やメガビタミン療法を行う人たちの報告により、キレート鉄を飲むことで改善効果が確認されるだけでなく、多くの人が継続して飲む事を望んでいます。
これは、[22]の研究結果とも一致します。
そしてまた、既存の鉄剤よりもキレート鉄の方が改善効果が高い事が確認されており、これは[18][20][21]の研究結果と一致します。

さすがに毎日100mgを摂る研究はありませんでしたが、細かな摂取量は個々人で調整すれば良いと思います。
毎日100mg摂らないと貧血になってしまう方もいれば、25mgで十分な人も居たりするので。(人によって出血量が大きく異なるため)
最初の3か月間は100mg摂って、フェリチンが増えてきたら鉄の量を減らして維持する…、等のやり方も良いと思います。

3-2.キレート鉄でヘモクロマトーシスになるのか？

●ヘモクロマトーシスとは？
特発性：鉄代謝に関与する各種遺伝子の異常に基づく。
二次性：頻回で大量の赤血球輸血に起因する輸血後鉄過剰症や、大量の飲酒などによる鉄の過剰摂取などが原因となって引き起こされる。

欧米では遺伝性ヘモクロマトーシスが非常に多いが、日本ではまれ。日本では輸血後鉄過剰症がほとんどを占める。
https://www.nanbyou.or.jp/entry/869 [30]

キレート鉄でヘモクロマトーシスに至るのでは？という意見がありましたが、そもそもキレート鉄であっても経口摂取ならば鉄の吸収量が腸管でコントロールされる[16][31]ため、キレート鉄サプリがヘモクロマトーシスの原因となる事は考えにくいです。
また、各種論文やレポートでも、キレート鉄摂取とヘモクロマトーシス発症を関連付ける記述は見当たりません。

大量に摂れば、鉄過剰症やヘモクロマトーシスに至るのかも知れませんが、(症例や様々なレポートを鑑みると)100mg/日程度では到底足りず、数百～数千mgの摂取が必要だと思われます。
※本件を証明するために人体実験をするのは倫理的に不適切であるため、これまでのレポートを元に安全性を評価するのは至極妥当と考えられます。

3-3.世界中でキレート鉄サプリが多数・長年販売されている件について

今日、AmazonやiHerbで多数のキレート鉄サプリが販売されています。
サプリを使用することで重篤な有害事象が多発するのであれば、誰も手を出さなくなるし、メーカーも撤退するでしょう。
そもそも、そのような事になったら、FDAやEFSAなどの公的機関が認可を取り消すでしょう。

…では実際にどのくらいキレート鉄が販売されているのか？
試しに、iHerbの鉄分カテゴリで、高評価順に上位24件を調べてみました。(2023/09/23時点：在庫切れ商品を除く)
https://jp.iherb.com/c/iron?sr=1&noi=24&oos=false

【結果】
24件中、20件がキレート鉄。
上位10件のうち、9件がキレート鉄。
(ヘム鉄は0件でした)

やはり、世界の主流はキレート鉄のようです。

 

4.まとめ

上記の事柄をまとめると、キレート鉄は…

・米国および欧州の公的機関で認定されている
・世界各国での研究実績が多数ある
・既存の鉄剤よりも副作用が少なく効果が高い
・慢性毒性、生殖毒性、発がん性、鉄過剰等は確認されていない
・サプリとして世界各国での利用実績がある
・食品の鉄強化に利用している国もある
・日本人に限定した症例報告でも、少ない副作用で、多くの改善が報告されている

と言う事になります。

結論として、キレート鉄サプリは安全性が高く、かつ健康増進効果の高い栄養補助食品であると言えます。

 

5.参考文献

[1]ミネラルのすべて: 山本義徳 業績集7
https://www.amazon.co.jp/dp/B06Y48PB18

[2]活性酸素とスカベンジャー: 山本義徳 業績集5
https://www.amazon.co.jp/dp/B01N9LUNX8

[3]うつ消しごはん―タンパク質と鉄をたっぷり摂れば心と体はみるみる軽くなる! ：藤川徳美
https://www.amazon.co.jp/dp/4908925402

[4]若さを保つ栄養メソッド：藤川徳美
https://www.amazon.co.jp/dp/B09NPP72WV/

[5]分子栄養学における治療、症例集：藤川徳美
https://www.amazon.co.jp/dp/B07CK7Y57Y/

[6]超基礎編2019、その10「出版社も間違えるエネルギー代謝の基礎」
https://ameblo.jp/kotetsutokumi/entry-12495220433.html

[7]超基礎編2019、その15「鉄タンパク不足の女性が、プロテイン、サプリメントなしでは糖質制限が上手く行かない理由」
https://ameblo.jp/kotetsutokumi/entry-12511968828.html

[8]産科医が教える 赤ちゃんのための妊婦食：宗田哲男
https://www.amazon.co.jp/dp/B08LPTJ5XN/

[9]分子栄養学入門－11、日本人女性の鉄不足の現状
https://ameblo.jp/kotetsutokumi/entry-12791898051.html

[10]世界の栄養情勢に関する第4回報告書：ライフサイクルを通じた栄養 / ACC/SCN、国際食糧政策研究所(IFPRI)と協力：国際連合
https://digitallibrary.un.org/record/423934
https://www.unscn.org/web/archives_resources/files/rwns4.pdf

[11]ビスグリシン第一鉄：PubChem(アメリカ国立生物工学情報センター 化学分子データベース)
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Ferrous-bisglycinate

[12]貧血の薬（フェロミア、フェロ・グラデュメット、フェルム）
https://kanri.nkdesk.com/drags/hinketu.php

[13]鉄欠乏性貧血に使用する鉄剤について
https://www.city.kagoshima.med.or.jp/kasiihp/wordpress/wp-content/uploads/2022/02/2022-02.pdf

[14]鉄欠乏症治療のための第一鉄と第二鉄の経口鉄製剤: 臨床概要
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3354642/

[15]鉄還元酵素がアスコルビン酸を用いて十二指腸での鉄吸収を促進するための構造機序
http://www.spring8.or.jp/ja/news_publications/press_release/2018/180820/

[16]鉄ビスグリシンキレートが非ヘム鉄吸収経路を競合する
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12198002/

[17]貧血がRNA分解により制御されるメカニズムを解明―RNA分解酵素Regnase-1が腸管での鉄吸収を調節する―
https://www.infront.kyoto-u.ac.jp/post-1841/
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)30634-4

[18]妊婦の鉄欠乏症の制御におけるビスグリシン第一鉄とフォリン酸の有効性と安全性：ランダム化対照試験
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8839493/

[19]貧血のない鉄欠乏症の健康な閉経前の女性の鉄レベルを正常範囲に回復する低用量鉄サプリメントの有効性の評価
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10255632/

[20]早産児におけるビスグリシン酸鉄キレートと比較した硫酸鉄補給の有効性
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6416193/

[21]妊娠に伴う鉄欠乏性貧血の治療におけるアミノ酸キレート化鉄とフマル酸第一鉄の比較：ランダム化比較試験
https://ebwhj.journals.ekb.eg/article_73816.html
https://ebwhj.journals.ekb.eg/article_73816_7e7826a08294dd685e1384102d45eeb6.pdf

[22]鉄欠乏性貧血の妊婦におけるビスグリシン第一鉄とその併用の安全性と有効性の実際の評価
https://www.ijrcog.org/index.php/ijrcog/article/view/13010
https://www.ijrcog.org/index.php/ijrcog/article/view/13010/7983

[23]食品および栄養補助食品の製造に使用される鉄源としてのビスグリシン第一鉄に関連する食品添加物、香料、加工助剤および食品と接触する材料（AFC）に関する科学委員会の意見：EFSA(欧州食品安全機関)
https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/j.efsa.2006.299
https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2006.299

[24]GRAS通知 GRN No.19 ビスグリシン第一鉄キレート：FDA(米国食品医薬品局)
https://www.cfsanappsexternal.fda.gov/scripts/fdcc/index.cfm?set=GRASNotices&id=19

[25]乳児および幼児（0 ～ 3 歳）の鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血の診断と予防：AAP(米国小児科学会)
https://publications.aap.org/pediatrics/article/126/5/1040/65343/Diagnosis-and-Prevention-of-Iron-Deficiency-and

[26](超基礎編-14）、今まで2000人に鉄剤を処方してきたが鉄過剰症患者はゼロ
https://ameblo.jp/kotetsutokumi/entry-12285859843.html

[27]輸血による鉄過剰症
https://ameblo.jp/kotetsutokumi/entry-12258117172.html

[28]輸血後鉄過剰症の診療参照ガイド 令和4年度改定版
http://zoketsushogaihan.umin.jp/file/2022/Post-transfusion_iron_overload.pdf

[29]輸血後鉄過剰症：日本赤十字社
https://www.jrc.or.jp/mr/reaction/non_hemolytic/iron/

[30]血液・凝固系疾患分野|ヘモクロマトーシス(平成22年度)：難病情報センター
https://www.nanbyou.or.jp/entry/869

[31]DMT1 ノックアウトヒト腸管 Caco-2 細胞におけるビスグリシン第一鉄および硫酸第一鉄からの鉄輸送
https://www.mdpi.com/2072-6643/11/3/485